突破 - Nature系列：科学家成功修复阿尔兹海默症突变基因

阿尔兹海默症让曾经相爱的人分隔，这对于老人自己和爱TA的人都是一件痛苦的事。虽然至今阿尔兹海默症还无法治愈，但是研究领域又有了一个新的突破！科学家首次表明阿尔兹海默症的遗传风险因子是如何在人类脑细胞中产生信号的，而且成功纠正了造成阿尔兹海默症的基因。该研究发表于NatureMedicine杂志。

一种载脂蛋白APOE基因在阿尔兹海默症中起着复杂的作用。例如，如果体内有一个APOE4基因变异的副本就会使患阿尔兹海默症风险增加两到三倍，有两个基因变异的副本会使患病风险增加12倍。

正常情况下，APOE的作用是为创建两个相同蛋白质提供指示。当与脂肪结合后，APOE变成了脂蛋白，有利于运输和调节血液中的胆固醇水平。

但是变异的APOE基因对大脑会产生特别大的危害。有研究表明，这种基因变异会增加有毒的淀粉样蛋白和TAU蛋白累积的风险。（注：淀粉样蛋白和TAU蛋白都是阿尔兹海默症的特征）

科学家想要定位并理解E3和E4基因变异之间细微但重要的差别。到底是什么使得APOE4的变异基因如此具有毁灭性？是否因为它使原来的基因丢失了重要功能？或者是因为它具有毒性？

于是，科学家在人体细胞中模拟了这种疾病，首次研究了APOE4对人类脑细胞的作用。事实上，很多药物在小鼠模型中效果很好，但在临床试验中都失败了。因此，搭建人类模型至关重要。

研究团队利用干细胞技术从阿尔兹海默症患者身上提取了两份APOE4基因，并利用未患阿尔兹海默症但携带APOE3基因人士的皮肤细胞制造出了脑细胞。

研究发现，在人类的脑细胞中，APOE4蛋白具有致病的构象，也就是说，它的结构形式异常，会阻止基因正常运作，从而导致疾病问题。更重要的是，APOE4基因增加了人体中淀粉样蛋白产物，但对小鼠却没有影响。这就是为什么很多药物显示出小鼠和人类差异。

研究并没有止步，研究团队对比了没有产生E3或E4基因变异的神经元和含有E4变异的神经元，结果发现，前者表现正常，后者有了阿尔兹海默症迹象。该现象证实了APOE4确实是致病的凶手。

随后，他们应用了之前开发的APOE4结构校正器，替换了基因变异的神经元，消除了疾病的迹象，回复了细胞的正常功能，使细胞活得更久。

研究人员表示，用小分子结构校正器治疗APOE4基因突变缓解了危害，改善了疾病，是阿尔兹海默症疗法的方向。

循证来源：GainoftoxicapolipoproteinE4effectsinhumaniPSC-derivedneuronsisamelioratedbyasmall-moleculestructurecorrector,NatureMedicine,2018.4.9

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